Sau khi Gò Công rơi vào tay giặc. Tri huyện Tân Hòa là Đỗ Trình Thoại vì để mất thành nên bị cách chức, cho lập công chuộc tội. Đỗ Trình Thoại huy động dân binh, đêm 22-6-1861, tấn công quân Pháp đồn trú tại Gò Công. Trung úy Vial bị trọng thương, tên lính Bondiez tử trận. Tri huyện Đỗ Trình Thoại hy sinh trong trận. Danh nghĩa Trương Định lúc bấy giờ là tướng dưới quyền của Đỗ Trình Thoại, nhưng trong thực tế, ông có sẵn lực lượng quân đồn điền và đủ uy tín để chiêu mộ quân nghĩa dũng. Ngày hôm sau Trương Định chỉ huy quân tấn công vào Gò Công lần thứ hai.
Bước sang năm 1862, những cuộc tấn công của nghĩa quân Trương Định càng quyết liệt hơn.
Ngày 10-1-1862: nghĩa quân Trương Định tấn công đồn Gia Thạnh (nay thuộc Tân An).
Liên kết cùng Trương Định, ngày hôm sau, nghĩa quân Thiên Hộ Dương tấn công đồn Rạch Gầm.
Từ ngày 22-1-1862 đến ngày 28-2-1862, nghĩa quân Trương Định và nghĩa quân Võ Duy Dương ba lần mở cuộc tấn công vào đồn Kỳ Hôn, có lần giặc Pháp phải bỏ đồn tháo chạy, bị nghĩa quân truy đuổi.
Ngày 23-1-1862, nghĩa quân Võ Duy Dương vây đánh đồn Rạch Gầm. Ngày 28-1-1862, nghĩa quân đồng loạt tấn công bốt đồn Cái Bè, Cai Lậy, Thuộc Nhiêu, Rạch Gầm và tấn công pháo hạm Shamrock.
Từ ngày 28-2-1862 đến 6-3-1862, nghĩa quân Trương Định hoạt động mạnh ở vùng Chợ Cũ (Mỹ Tho). Pháp nhận thấy lực lượng của chúng không đủ để đóng rải rác quá xa, cũng không thể chống cự lâu dài với hoạt động mỗi ngày một tăng của nghĩa quân. Thiếu tướng hải quân bèn ra lệnh cho quân Pháp rút khỏi đồn Gia Thạch, Kỳ Hôn, Chợ Cũ (Mỹ Tho), Rạch Gầm, Gò Công, Cái Bè. Ngay khi các toán quân của Pháp rút đi, nghĩa quân đã dùng đại bác bắn đuổi theo quyết liệt. Các ban Hương chức Hội tề do thực dân dựng lên cũng hoảng sợ, chạy theo chủ. Một số lính người Tagal(1) đã bán vũ khí cho nghĩa quân, hoặc đào ngũ chạy sang phía nghĩa quân.
Đêm 6-4-1862, nghĩa quân Trương Định táo bạo đột kích Chợ Lớn, dọc rạch Tàu Hủ tới đồn Cây Mai, đốt cháy đồn Pháp. Sau trận đột kích này, quân Pháp chỉ phản ứng bằng cách tăng cường tuần tiễu vùng Sài Gòn – Chợ Lớn và cho mật thám theo dõi vùng Cần Giuộc, nhưng không dám cho quân tiến xuống Gò Công.
Bấy giờ, nghĩa quân vẫn cố thủ Ba Giồng, mặc dù Tân Thành đã bị vỡ. Võ Duy Dương rút về căn cứ Bình Cách(2). De Grammont nhận xét: “Những cuộc thất bại của đội quân An Nam không chút ảnh hưởng đến tình hình ứng nghĩa của các vùng đã bị chiếm đóng”. Mọi cơ cấu của Pháp ở vùng chiếm đóng đều bị sụp đổ. Tất cả chỉ là một khoảng trống lớn.
Trong lúc ấy, đội quân của thực dân Pháp còn bị sa lầy ở Syrie, Mexique, Trung Quốc. Thế nhưng, nhà Nguyễn hình như không nhận thấy thế bất lợi của giặc, tư tưởng “chủ hòa” thắng thế nên triều đình đã chịu ký Hiệp ước năm Nhâm Tuất, ngày 5 tháng 6 năm 1862.
Với Hiệp ước Nhâm Tuất, ba tỉnh Biên Hòa, Gia Định và Định Tường rơi vào tay Pháp. Triều đình Huế đã ra lệnh bãi binh trong tỉnh này. Khâm phái Quân vụ Nguyễn Túc Trưng bị triệu về Huế. Trương Định được phong Lãnh binh An Giang, Hà Tiên. Võ Duy Dương và Nguyễn Hữu Huân tập trung tại Kiến Hòa chờ lệnh.
Trương Định, Thủ khoa Huân, Thiên hộ Dương rất phân vân, không biết nên theo lệnh của triều đình hay đứng về phía nhân dân. Cuối cùng, Trương Định cưỡng lại lệnh của triều đình, ở lại Gò Công cùng nhân dân kháng chiến, không về An Giang nhậm chức. Ông xây dựng căn cứ Tân Hòa (Gò Công).
Tháng 7 năm 1862, Trương Định viết thơ gởi Thiên Hộ Dương và Thủ Khoa Huân bàn kế hoạch hợp đồng tác chiến. Tự Đức sai Thị vệ Nguyễn Thi đến Tân Hòa, phong Trương Định chức Bình Tây tướng quân, thống lĩnh chỉ huy quân nghĩa dũng trong ba tỉnh. Nguyễn Thi lại đến Kiến Hòa phong Võ Duy Dương chức Chánh Đề đốc, phong Nguyễn Hữu Huân làm Phó Đề đốc. Sau khi nhận chức, Trương Định phát hịch kêu gọi nhân dân ba tỉnh nhất tề đứng lên chống kẻ thù xâm lược. paulin Vial nhận xét: “Quản Định là linh hồn của mọi phong trào. Những bài hịch kêu gọi của ông ta được trao tay, truyền miệng phổ biến ở khắp mọi nơi. Dường như sau khi Gò Công thất thủ, ông ta lại có ảnh hưởng to lớn”.
Ngày 5-1-1863, nghĩa quân Trương Định bẻ gãy cuộc càn quét của 50 tên lính địch có pháo binh yểm trợ do Coquet chỉ huy. Trận này nghĩa quân diệt 2 tên kỵ binh và làm bị thương 7 con ngựa chiến.
Liên tiếp trong ba ngày mồng 5, 6 và 7 tháng giêng năm 1863, nghĩa quân chặn đứng cuộc tập kích vào vùng Gia Thạnh.
Ngày mồng 5-1-1863, Đại úy Lepès chỉ huy hai cánh quân tấn công căn cứ Gò Công. Lực lượng chia hai cánh quân: cánh theo đường bộ gồm 11 lính thủy, 15 lính thủy quân lục chiến, 5 pháo thủ, 1 đại đội lính người châu Phi và 30 lính mã tà người bản xứ; cánh đi theo đường thủy gồm 1 trung đội thủy quân lục chiến, một số pháo hạm. Quân Pháp từ Sài Gòn tiến xuống, vì bị tập kích liên tục, sáu ngày sau chúng mới tới Cần Đước. Tại đây, chúng bị nghĩa quân của Bùi Quang Diệu (Quản Là) đánh một trận lớn, địch bị thiệt hại nặng nề, phải rút lui, bỏ lỡ cuộc hành quân.
Từ ngày 23-1 đến ngày 20-1-1863, quân địch tập trung lực lượng tấn công nghĩa quân Võ Duy Dương ở Giồng Cát (Gò Lũy) và Bưng Môn (Cai Lậy). Nghĩa quân chiến đấu rất dũng cảm, nhưng do chênh lệch quá lớn về lực lượng, nghĩa quân rút về xây dựng đồn lũy ở Xoài Tư (Cai Lậy giáp Cái Bè).
Để phân chia lực lượng địch ra nhiều hướng, Trương Định ra lệnh cho nghĩa quân đánh mạnh ở khắp nơi, phá đường giao thông Sài Gòn – Mỹ Tho và cắt đường dây điện thoại Sài Gòn, Vũng Tàu, Biên Hòa, Bà Rịa. Đồng thời, ngày 17-1-1863, ông ra lời hịch khẳng định lập trường kiên định của mình và kêu gọi dân chúng địa phương hưởng ứng chống giặc.
Nghĩa quân Trương Định nổi lên khắp mọi nơi, chẳng những ở Gò Công mà còn ở Bà Rịa, Cần Giờ, Chợ Lớn, Hóc Môn… Quân số địch giảm sút, bị bao vây bốn phía, bối rối nhiều mặt, Bonard phải cầu cứu chính quốc. Vì vậy, vào tháng 1 và tháng 2-1863, Chính phủ Pháp gửi sang Nam kỳ hai viễn đoàn lính thủy quân lục chiến. Cũng trong tháng 2, Đô đốc Jaures đưa từ Thượng Hải (Trung Quốc) tiếp viện thêm một tiểu đoàn khinh binh Bắc Phi, nửa tiểu đoàn bộ binh người Algérie, nửa đội pháo binh. Ngoài ra, thực dân Tây Ban Nha cũng đưa tới 800 lính Tagal từ Philippin để hỗ trợ cho quân Pháp.
Viện binh đến Bonard buộc vua Tự Đức phải gấp rút phê chuẩn thi hành Hiệp ước Nhâm Tuất, để triều đình Huế không còn chính thức giúp đỡ Trương Định. Ngày 7-2-1863, Bonard ra tuyên ngôn kết tội Trương Định, ra lệnh càn quét và hứa thưởng 10.000 quan cho người giết được Trương Định.
Ngày 16-2-1863, Bonard chỉ huy quân đội trực tiếp xuống Gò Công càn quét. Lực lượng địch chọc thủng hai phòng tuyến Đông Sơn và Vĩnh Lợi (nay đều thuộc Gò Công Tây). Tuy vậy, quân Pháp thương vong rất nhiều, phải ngừng súng, chờ viện binh. Ngày 22-2-1863, viện quân Pháp từ Sài Gòn xuống hơn ba tiểu đoàn và bắt đầu bao vây các căn cứ của nghĩa quân:
– Tàu L’Européen đậu ở cửa Rạch Lá.
– Tàu Alame đậu ở rạch Gò Công, trên bờ có một pháo đài.
– Tàu Circé đậu ở Vàm Láng, sông Xoài Rạp.
– Lực lượng bộ binh tăng cường hai đồn Chợ Gạo và đồn Mỹ Tho.
– Tàu Forbin phong tỏa sông Vàm Cỏ.
– Tàu Cosmao, pháo thuyền 20, chiến thuyền Saint Joseph và 15 chiếc ghe bao vây phía tây.
Công binh còn chuẩn bị 30 chiến thuyền bọc sắt, sẵn sàng ghép lại thành một chiếc cầu, để quân lính vượt bãi lầy.
Sáng ngày 26-2-1863, quân Pháp do tướng Chaumot chỉ huy bắt đầu tấn công. Đích thân Đô đốc Bonard trên chiến hạm Ondine thị sát trận chiến. Quân thủy bộ từ nhiều hướng tiến vào. Trương Định thấy thế địch mạnh, ra lệnh cho nghĩa quân phục kích đánh tỉa, đồng thời lại ra lệnh cho đại quân rút vào rừng lá bảo toàn lực lượng. Sáng ngày thứ ba, các mũi quân địch tiến dần đến Gò Công. Chúng thấy trong đồn có lửa cháy. Nhưng khi đến gần thì hoàn toàn trống rỗng. Nghĩa quân đã rút an toàn.
Trước những khó khăn mới, Trương Định chuyển qua rừng Lý Nhơn (nay thuộc Cần Giờ, thành phố Hồ Chí Minh), chuẩn bị lương thực, vũ khí, chiêu mộ thêm nghĩa quân và phát lời hịch. Địa bàn hoạt động của nghĩa quân rộng lớn, từ Gò Công đến Biên Hòa, Sài Gòn, Mỹ Tho, Tây Ninh, Tân An. Trương Định còn cử người theo đường biển ra Bình Thuận tìm cách mua vũ khí, đạn dược.
Ngày 25-9-1863, hai toán quân Pháp do Gougead và Bélic chỉ huy bất ngờ tấn công vào căn cứ Lý Nhơn. Nghĩa quân chống trả anh dũng, rồi rút trở về hướng Gò Công, đóng quân tại “đám lá tối trời”, tức khu vực đồn điền Gia Thuận.
Ngày 20-4-1864, tên phản bội Huỳnh Công Tấn phát hiện địa điểm Trương Định tại “đám lá tối trời” (Gia Thuận) đem quân bao vây. Trong lúc hỗn chiến, Trương Định bị thương nặng; biết không thoát được, ông trở gươm đâm thẳng vào bụng tuẫn tiết.
Địch đem xác Trương Định về phơi nắng tại chợ Gò Công để đe dọa tinh thần nhân dân. Nhưng nhờ uy thế của bà Trần Thị Sanh, địch phải cho gia đình đem xác ông về tổ chức tang lễ. Bà Trần Thị Sanh là người tổ chức hậu cần cho cuộc khởi nghĩa. Gia đình bà có quan hệ với họ ngoại vua Tự Đức. Lúc chồng hy sinh, bà biết cách lợi dụng thanh thế của gia đình để đề cao tinh thần yêu nước của anh hùng dân tộc Trương Định, mặc dù có lúc địch đã ngăn cấm, phạt vạ.
Tự Đức hay tin Trương Định tuẫn tiết bèn truy tặng phẩm hàm(3) cho Trương Định và cho lập đền thờ tại Quảng Ngãi.
Thực dân Pháp kinh sợ, ép buộc nhà Nguyễn phải giải giới nghĩa quân. Thủ khoa Huân ở An Giang sơ suất để lộ bí mật, bị Pháp phát hiện, buộc Tổng đốc An Giang bắt ông giao nộp cho chúng.
Sau khi Trương Định tuẫn tiết, Võ Duy Dương và Nguyễn Hữu Huân chia quân ra nhiều nhóm nhỏ, phân tán hoạt động để đảm bảo đủ lương thực. Thiên hộ Dương cử Thủ Khoa Huân sang An Giang, Hà Tiên tìm cách mua súng đạn. Thủ khoa Huân còn quan hệ với thủ lĩnh chống Pháp người Khmer là Á Xoa (Thạch Bướm) để liên kết chiến đấu chống kẻ thù chung. Thực dân Pháp hay tin đem tàu chiến bao vây, ép Tổng đốc An Giang phải bắt Thủ Khoa Huân nộp cho chúng.
1 Thổ dân Philíppines đánh thuê cho thực dân Pháp
2 Căn cứ Bình Cách: nay thuộc xã Tân Bình Thạnh, huyện Chợ Gạo.
3 Theo bài vị thờ ba Trần Thị Sanh, Trương Định được truy tăng “ Phân dũng đại tướng quân, Ngũ quân Quận công”